A absolvit Institutul de Artă Teatrală și Cinematografică din București (astăzi UNATC), în anul 1957. La doi ani după absolvire, Florin Piersic a debutat pe scena Teatrului Național din București, obținând rolul titular în Discipolul diavolului. Au urmat Tragedia optimistă, Oameni și șoareci, Mașina de scris, Act venețian, Zbor deasupra unui cuib de cuci, Orfeu în Infern, piese care au scos în evidență geniul, naturalețea și prospețimea actorului. Are o bogată activitate artistică în acest teatru românesc important.
Debutul cinematografic s-a produs cu filmul Ciulinii Bărăganului din 1957, interpretând rolul lui Tănase. Și-a evidențiat talentul în ceea ce privește filmele istorice în Neamul Șoimăreștilor din 1965, regizat de Mircea Drăgan și apoi a jucat în filmul care l-a făcut cunoscut, De-aș fi Harap Alb (1965), regizat de Ion Popescu-Gopo. Printre rolurile sale celebre din filme, s-au numărat haiducul Anghel Șaptecai, haiducul Grigore Pintea și Mărgelatu.
A fost distins în 1967, cu Ordinul Meritul Cultural clasa a V-a, „pentru merite deosebite în domeniul artei dramatice”. În 2002, a fost decorat cu Ordinul național Steaua României în grad de Cavaler, alături de alți actori, „pentru prestigioasa cariera artistică și talentul deosebit prin care au dat viață personajelor interpretate în filme, dar și pe scenă, cu prilejul celebrării unui veac de film românesc”.
De-a lungul timpului, Florin Piersic a primit titlul de „cetățean de onoare” al mai multor orașe precum: Bacău, Cluj-Napoca, Caracal, Sighet, Suceava, Baia Mare, Oradea, București, Galați și Iași. În 2011, Cinematograful „Republica” din Cluj-Napoca a fost redenumit, Cinematograful „Florin Piersic”.
Florin Piersic recită poezii scrise de: